文献速递--评估α-Gal A mRNA治疗Fabry病的代谢基础

近日，华南农业大学生命科学学院洪梅教授团队在Biology（IF=4.2）上发表题为“Evaluating the Metabolic Basis of α-Gal A mRNA Therapy for Fabry Disease”的文章，该文报告了一项针对α-半乳糖苷酶A mRNA治疗Fabry病的研究，揭示了mRNA治疗不仅补充了缺失的α-Gal A蛋白，还可能通过影响代谢途径来恢复机体的代谢平衡，为mRNA治疗Fabry病提供了机制依据。

原文链接：https://www.mdpi.com/2079-7737/13/2/106
 

研究背景

Fabry病是一种常见的溶酶体储存病，由于GLA基因突变导致α-半乳糖苷酶A(α-Gal A)缺乏，导致Gb3和Lyso-Gb3等糖脂质在体内积累，引起多器官损害。目前治疗Fabry病的方案包括酶替代疗法和药物伴侣疗法，但存在疗效不一和抗体反应等问题。mRNA疗法为Fabry病治疗提供了新选择。

研究方法

本研究利用CRISPR/Cas9技术制备了GLA基因敲除的Fabry疾病小鼠模型，并开展了mRNA治疗的研究。研究人员制备了编码α-Gal A的mRNA，并包裹在脂质纳米粒子中，通过尾静脉注射给Fabry疾病小鼠，以补充α-Gal A酶活性，观察疗效，并通过代谢组学分析研究mRNA治疗对小鼠代谢的影响。

在动物实验研究中，作者使用LNP包裹的萤火虫荧光素酶标记mRNA(1 mg/kg)通过尾静脉注射入野生型小鼠体内。在0、2、6、12、24、48和72小时，使用小动物活体成像系统观察mRNA在体内的分布和表达。结果显示在野生型小鼠体内，LNP包裹的荧光素酶标记mRNA持续表达长达48小时，主要在肝脏中表达，同时在脾脏、肾脏和心脏中有少量表达。

研究结果

研究表明mRNA治疗显著提高了小鼠的α-Gal A活性，减少了关键生物标志物Lyso-Gb3的水平，mRNA治疗有助于恢复Fabry病小鼠的代谢稳态。这些结果揭示了mRNA治疗不仅补充了缺失的α-Gal A蛋白，还可能通过影响代谢途径来恢复机体的代谢平衡，为mRNA治疗Fabry病提供了机制依据。

文中客户提到使用Clinx勤翔小动物活体成像系统IVScope 8000观察mRNA在体内的分布和表达。

IVScope 8000 小动物活体成像系统

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